Entre los años 1989 y 1990 se realiza el estudio arquitectónico de un Plan Directorio de reforma del Hospital, que no se llevó a efecto. Fue sustituido por un Plan de Reformas del viejo edificio (adjudicado el 15 de junio de 1994) cuyas obras de acuerdo a este último se inician en julio de 1994, realizándose la recepción provisional de las mismas en diciembre de 1998. Se lleva a cabo la construcción de un Edificio Anexo en los jardines situados en frente de la fachada principal. Ésto permite reorganizar funcionalmente el Hospital dedicando la nueva construcción para actividad ambulatoria y de consultas externas.

En la década de los 90 y ante la imposibilidad de más ampliaciones debido al tamaño de la parcela en la que se encuentra situado, se opta por la construcción de un nuevo hospital en un emplazamiento estratégico. Es en el año de 1994 cuando comienzan los primeros estudios para encontrar una ubicación al Hospital del Río Hortega fuera del centro urbano, barajándose varias localizaciones y siendo finalmente elegida la parcela conocida como Finca Zambrana, en el barrio de Las Delicias. Es a partir de este momento cuando comienza a gestarse el conocido como Nuevo Hospital.

La actividad sanitaria se seguía desarrollando en el hospital y motivados por el afán de mejorar en la asistencia prestada a los pacientes se firmó un convenio entre la Universidad de Valladolid y el INSALUD gracias al cual a partir del 1 de enero de 1996 el hospital comienza a ser un centro formativo de nivel universitario, impartiéndose docencia pregrado en sus instalaciones. Desde ese momento pasa a denominarse: Hospital Universitario "Del Río Hortega".

El 19 de febrero de 1997 se firma el Protocolo de Colaboración entre el INSALUD, la Consejería de Sanidad y Bienestar Social de la Junta de Castilla y León y el Ayuntamiento de Valladolid que permitirá la construcción del nuevo hospital que tenía previsto prestar asistencia sanitaria a 215.000 vallisoletanos, para lo cual se preveía el desarrollo de un Plan Funcional en el cual el nuevo centro contaría con 525 camas, 15 quirófanos, 2 salas de parto, 69 consultas, un hospital de día, así como con todos los servicio de un hospital de primer nivel. Se construiría sobre una parcela de 62.000 m2 y el coste total de construcción y equipamiento oscilaría alrededor de los 12.000 millones de pesetas (72.121.452,53 euros). Como gran novedad el nuevo hospital albergaría la primera unidad de quemados de la región.

Dicho Plan Funcional fue presentado el 16 de julio de 1998 por el Ministro de Sanidad y en él se incrementa el nº de camas pasando a tener 575, el nº de locales de consultas y exploración: 124, el nº de m2 construidos: 73.860 y consecuentemente también el coste del nuevo hospital que alcanzaría los 13.606 millones de pesetas (81.773.706,92 euros).

En julio de 1998 sale a concurso la Redacción del Proyecto, siendo adjudicado al arquitecto Luis Fernández Inglada, y en diciembre de 1999 se publica en el BOE la Convocatoria de Concurso de Obras del Nuevo Hospital Río Hortega de Valladolid, con un presupuesto de licitación de 14.576 millones de pesetas (87.603.524,33 euros) cuya adjudicación recayó en Acciona Infraestructuras S.A.

Comienzan las obras el 26 de junio del año 2000, pero el impulso definitivo se produce tras las transferencias en materia de sanidad a la Junta de Castilla y León, finalizándose las mismas el 26 de diciembre de 2007, firmándose el Acta de Recepción el día 14 de octubre de 2008 y con una inversión definitiva de 199,7 millones de euros ( 33.227 millones de pesetas).