9/10/2020

La coexistencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e insuficiencia cardíaca (IC), ya sea con fracción de eyección reducida (IC-FER) o preservada (IC-FEP), es frecuente (30- 40% de los pacientes) y se asocia con un mayor riesgo de ingresos hospitalarios por IC (IHosp-IC), mortalidad por cualquier causa y por causa cardiovascular (CV), en comparación con los pacientes con IC sin DM2. Las causas más importantes de IC en la DM2 son la enfermedad de las arterias coronarias, la hipertensión arterial y un efecto perjudicial directo de la DM2 sobre el miocardio.


Los datos de los ensayos clínicos (ECA) y de los estudios observacionales en pacientes con IC demuestran un mayor riesgo de DM2 de nueva aparición en comparación con los pacientes sin IC. Por otro lado, la New York Heart Association (NYHA) sugiere que los ECA también indican que la gravedad de la IC aumenta la probabilidad de desarrollar DM2 (Seferovic_2018)Este enlace se abrirá en una ventana nueva.


Este documento resume la evidencia disponible encontrada en pacientes con IC y DM2, incluyendo la asociación de DM2 y las causas de muerte en pacientes con IC; analiza el riesgo de IC con fármacos antidiabéticos y proporciona recomendaciones y opciones de tratamiento para pacientes con DM2 e IC establecidas.


1) EVIDENCIA EN PACIENTES CON IC Y DM2


La DM2 a menudo no se reconoce en pacientes con IC y viceversa, lo que remarca la importancia de una búsqueda activa de ambos trastornos en la práctica clínica. Los subanálisis de ECA que abordan el tratamiento de la IC en la población general han demostrado que todas las terapias para la IC son igualmente efectivas independientemente de la DM2


1a) Metaanálisis en pacientes con DM2 e IC: Hospitalizaciones por IC y mortalidad


En un metaanálisis Dauriz 2017Este enlace se abrirá en una ventana nueva, (31 registros; 12 ECA; n= 381.725; IC aguda (ICA) o IC crónica (ICC); 102.036 muertes por todas las causas; mediana de seguimiento= 3 años), se confirmó que los pacientes con DM2 se asociaron de forma independiente con un riesgo aumentado de 28% de muerte por cualquier causa (HR: 1,28 ; IC 95% 1,21-1,35), 34% de muerte CV (HR: 1,34; IC 95% 1,20-1,49), 35% de ingresos hospitalarios –IHosp- (HR: 1.35; IC 95% 1,20-1,50), y 41% del combinado de muerte o IHosp por todas las causas (HR: 1,41; IC 95% 1,29-1,53), en comparación con los pacientes sin DM2. El impacto de la diabetes en la mortalidad y los IHosp fueron mayores en pacientes con ICC que en aquellos con ICA. La presencia de diabetes afecta negativamente la supervivencia a largo plazo y aumenta el riesgo de hospitalización tanto en pacientes con ICA como con ICC.


  • Fortalezas: Proporciona una evaluación bastante completa sobre el impacto de la DM2 en el riesgo a largo plazo de muerte por todas las causas, muerte CV e IHosp en pacientes con ICA o ICC. También se utilizan estimaciones de riesgo estandarizadas de todos los estudios elegibles para permitir una combinación consistente de estimaciones entre los estudios.

  • Limitaciones: Gran heterogeneidad (diferentes pacientes con ICA o ICC con diversos grados de disfunción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y diferentes etiologías de ICA en la inclusión tanto de ECA como de registros observacionales), diferencias en los datos aportados (los datos de mortalidad por todas las causas son los más completos, y los que menos son los datos relacionados con IHosp, ajustes incompletos para los factores de riesgo conocidos y posibles variables de confusión en los estudios individuales, (dificultad de una evaluación sistemática del impacto de los factores de riesgo conocidos en los resultados de interés), períodos de seguimiento bastante cortos para algunos de los estudios elegibles (poco más de 1 año); etc.


1b) Ensayos en pacientes con DM2 e IC (IC-FER o IC-FEP): Hospitalizaciones por IC y mortalidad


La mayoría de los ensayos demostraron una peor calidad de vida en pacientes con DM2 e IC concomitante, tanto en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) como en IC con fracción de eyección preservada (IC-FEP), en comparación con pacientes sin DM2. Según el Posicionamiento de la Asociación de la Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiología (HFA/SEC_2018)Este enlace se abrirá en una ventana nueva, los resultados de los ECA son algo contradictorios en pacientes con DM2 e IC concurrentes, pero en la mayoría de ellos, se informó un mayor riesgo de muerte por todas las causas y por causas CV, situación observada tanto en pacientes con DM2 e IC-FER como con IC-FEP.


  • En el ensayo Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, CHARMEste enlace se abrirá en una ventana nueva: La DM2 fue un factor de riesgo independiente tanto para la mortalidad por todas las causas como para la mortalidad CV.

    • Los pacientes con DM2 e IC (IC-FER o IC-FEP) se asociaron con mayores tasas de IHosp-IC, mortalidad por cualquier causa y mortalidad por causas CV que aquellos que no presentaban DM2.
    • El riesgo relativo de muerte CV u IHosp-IC debido a la diabetes fue significativamente mayor en los pacientes con IC-FEP en comparación con aquellos con IC-FER.
    • Los pacientes con DM2 e IC (IC-FEP o IC-FER) tuvieron mayor probabilidad de morir en todos los subtipos de muerte CV (por IC, muerte súbita cardiaca por infarto agudo de miocardio (IAM) o muerte debida a ictus).
    • Los pacientes que presentaban IC-FEP y DM2 tuvieron casi 2,5 veces más probabilidades de IHosp-IC que aquellos sin DM2.

  • En el estudio PARADIGM-HFEste enlace se abrirá en una ventana nueva también se observó que los pacientes con DM2 e IC-FEP tuvieron mayores probabilidades de morir por causas CV y mortalidad por cualquier causa en comparación con los pacientes sin DM2.


  • En el ensayo Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, I-PreserveEste enlace se abrirá en una ventana nueva, en los pacientes con DM2 e IC-FEP, se produjo muerte CV u IHosp-IC en el 34% de los pacientes con DM frente al 22% de los que no tenían DM.


  • En el estudio EVERESTEste enlace se abrirá en una ventana nueva, la DM2 se asoció con mayores tasas de IHosp-IC y de reingresos por IC (HR 1,19; IC 95 % 1,05-1,36) y con empeoramiento clínico de la IC (HR: 1,17; IC 95% 1,04-1,32). Estos pacientes tienen una mortalidad CV mayor e IHosp-IC más altas en comparación con los pacientes sin diabetes.


Tabla 1. ECA en pacientes con DM2 y causas de muerte con IC-FER e IC-FEP

ECA y año publicación

Tratamiento

Pacientes

Riesgo de DM2_mortalidad total (HR; IC 95%)

Riesgo de DM2_mortalidad CV ajustada (HR; IC 95%)

Totales

Con DM2

ECA con IC-FER

PARADIGM-HF

Kristensen_2016Este enlace se abrirá en una ventana nueva

McMurray_2014Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Sacubitril/
valsartán

8399

2907

1,46 (1,26-1,70)

1,54 (1,30-1,83)

SHIFT

Swedberg_2010Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Ivabradina

6505

1979

1,10 (0,96-1,25)

1,05 (0,91-1,20)

Mortalidad por IC:

1,15 (0,88-1,49)

SENIORS

De BoerR_2010Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Nevibolol

2128

555

1,25 (0,99-1,58)

NA

SOLVD

Shindler_1996Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Enalapril

4223

647

1,29 (1,1-1,5)

NA

MERIT-HF
Deedwania_2005Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Metoprolol

3991

985

1,08 (0,80-1,47)

NA

CHARM Programme

McDonald_2008Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Candesartán

4576

1306

1,55

1,54

ECA CON IC-FEP

DIG-Preserved

Ahmed_2006Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Aguilar_2010Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Digoxina

987

1,48 (1,10-1,99)

NA

I-Preserve

Massie_2008Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Kristensen_2017Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Irbesartán

4128

1134

1,59 (1,33-1,91)

1,59 (1,28-1,96)

CHARM_Preserved

McDonald_2008Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Yusuf_2003Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Candesartán

3023

857

1,84

1,93

TOPCAT

Pitt_2014Este enlace se abrirá en una ventana nueva

Espironolactona

3385

1109

Sin CMCV: 1,51 (1,14-1,99)

Con CMCV: 1,35 (1,04-1,75)

NA

ECA con IC Aguda

EVEREST

Sarma_201Este enlace se abrirá en una ventana nueva3

Tolvaptán

4133

1657

1,16 (1,00-1,34)

NA


CV: cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; IC-FER: IC con fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo; IC-FEP: IC con fracción de eyección preservada; DM2: diabetes mellitus tipo 2; NA: no aplicable. CMCV: complicaciones microvasculares; PARADIGM-HF Trial: Prospective Comparison of ARNI With IECA to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure; SHIFT Trial: Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial; SENIORS: The Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure; SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction; MERIT-HF: the Metoprolol Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure; CHARM Programme: Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity Programme; DIG Preserved Trial: Digitalis Investigation Group; I-PRESERVE: Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study; CHARM-Preserved Study: Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)-Preserved study; TOPCAT: Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist; EVEREST Study: Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan



1c) Pacientes con DM2 e IC en terapia con ADOs y riesgo de mortalidad


  • En los ECA con resultados CV de nuevos antidiabéticos orales (ADOs), los pacientes que desarrollaron IC se asociaron con mayor riesgo de mortalidad (especialmente en el RECORD, Komajda 2010Este enlace se abrirá en una ventana nueva y en el SAVOR-TIMI-53 (Scirica 2014;Este enlace se abrirá en una ventana nueva Scirica 2013Este enlace se abrirá en una ventana nueva), en comparación a los pacientes que no la desarrollaron.


2) TRATAMIENTO ANTIDIABÉTICO Y RIESGO DE IC:


  • La mayoría de las pautas actualmente recomiendan la metformina (MET) como la opción de primera línea

    .
    • En estudios observacionales con IC, la MET se asoció con menores tasas de mortalidad que SU o insulina.


  • Las sulfonilureas (SU) y la insulina han sido las terapias tradicionales de segunda y tercera línea, aunque su seguridad en la IC está bastante debatida.


    • Las SU no tienen ECA específicos en IC. Existen datos controvertidos que sugieren un incremento de riesgo de mortalidad con SU en comparación con MET.

    • En estudios observacionales en pacientes con IC en terapia con insulina, se encontró asociación con mayores tasas de mortalidad que con MET.


  • Los agonistas del receptor del péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP4) no reducen el riesgo de IHosp-IC

    • Los aGLP-1 no mostraron efecto en los IHosp-IC; el cociente beneficio/riesgo es desconocido
    • Ninguno de los a-GLP-1: (lixisenatida (ELIXA),Este enlace se abrirá en una ventana nueva liraglutida (LEADER)Este enlace se abrirá en una ventana nueva, semaglutida (SUSTAIN-6)Este enlace se abrirá en una ventana nueva, exenatida (EXSCEL)Este enlace se abrirá en una ventana nueva o albiglutida (HARMONY)Este enlace se abrirá en una ventana nueva mostró efectos significativos en IC.



  • Los (IDPP4) tampoco reducen el riesgo de IHosp-IC; se considera que la relación beneficio/riesgo también es desconocida. En algún caso, se ha comprobado incluso un aumento del riesgo de hospitalización por IC.
    • Saxagliptina (SAVOR-TIMI-53Este enlace se abrirá en una ventana nueva), se ha asociado con un incremento de los IHosp-IC. De hecho, por este motivo, saxagliptina está contraindicada en IC.

    • En el resto de los ensayos con IDPP-4: sitagliptina (TECOS)Este enlace se abrirá en una ventana nueva, alogliptina (EXAMINE)Este enlace se abrirá en una ventana nueva; linagliptina (CARMELINA, Este enlace se abrirá en una ventana nuevaCAROLINAEste enlace se abrirá en una ventana nueva), las hospitalizaciones confirmadas por IC, solas o incluidas en los resultados compuestos, no fueron significativamente diferentes entre los grupos de comparación.


  • Las tiazolidindionas (pioglitazona) están contraindicadas en pacientes con (o en riesgo de) IC.


  • Inhibidores del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 (ISGLT-2)

    • Empagliflozina(EMPA-REG OUTCOMEEste enlace se abrirá en una ventana nueva); canagliflozina (CANVAS)Este enlace se abrirá en una ventana nueva y dapaglifozina (el estudio DAPA-HF,Este enlace se abrirá en una ventana nuevavalora a pacientes con IEste enlace se abrirá en una ventana nuevaC-FER, y corrobora los resultados de DECLARE-TIMI-58Este enlace se abrirá en una ventana nueva), mostraron en ensayos recientes una reducción significativa en el IHosp-IC en pacientes con enfermedad CV establecida o con riesgo de enfermedad CV.
    • En el caso del estudio DAPA-HF, entre los pacientes con IC-FER, el riesgo de empeoramiento de IC fue menor entre los que recibieron dapaglifozina que entre los que recibieron placebo, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes.


3) TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE IC EN PACIENTES CON DM2


Se recogen las pautas para el tratamiento de la IC (con FEP o FER) en pacientes con DM2, según lo recomendado por el Posicionamiento de la Heart Failure Association de la Sociedad Europea de Cardiología 2018, HFA-SEC (Seferovic 2018 et alEste enlace se abrirá en una ventana nueva).


En la evidencia publicada hasta la fecha, todas las terapias farmacológicas para la IC fueron igualmente efectivas, en pacientes con o sin DM2. No se han encontrado ECA de pacientes con IC que incluyan solo pacientes con DM2, y la evidencia disponible se deriva de subanálisis de poblaciones mixtas.


  • Inhibidores del enzima convertidora de la angiotensina (IECA)*
    • El Posicionamiento de la HFA-SEC 2018 recomienda los IECA en pacientes con IC-FER y DM2, porque mejoran los síntomas y reducen la morbi-mortalidad. La eficacia de los IECA en pacientes con DM2 e IC o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo post-IAM se examinó en un gran metaanálisis, Shekelle_2003Este enlace se abrirá en una ventana nueva (7 ECA). Para la variable mortalidad por todas las causas, los IECA tuvieron un beneficio similar en sujetos con y sin DM2.

    • El gran ensayo ATLAS, (Packer 1999Este enlace se abrirá en una ventana nueva, Rydén_2000Este enlace se abrirá en una ventana nueva), en pacientes con IC-FER (ofrece bastante información sobre pacientes con DM2), comparó lisinopril en dosis bajas (2,5–5,0 mg/d) con dosis altas (32,5–35,0 mg/d). El mayor beneficio relativo para mortalidad por cualquier causa o IHosp-IC con dosis altas de lisisnopril fue similar en pacientes con y sin DM2. Pero como los pacientes con DM2 tenían un mayor riesgo, el beneficio absoluto de las dosis altas de lisinopril fue mayor en los pacientes con DM2.


  • Bloqueantes de los receptores de angiotensina: ARA-II*
    • En el ensayo CHARM ProgrammeEste enlace se abrirá en una ventana nueva, McDonald 2008, se observó una reducción significativa de la muerte CV, hospitalización por IC y mortalidad por todas las causas con candesartán en pacientes con IC e IC-FER, independientemente de la DM2. El riesgo relativo de muerte CV u IHosp-IC debido a DM2 fue significativamente mayor en los pacientes con IC-FEP en comparación con aquellos que tenían IC-FER.

    • En el CHARM AddedEste enlace se abrirá en una ventana nueva, McMurray 2003, la adición de candesartán al IECA conduce a una reducción adicional clínicamente importante de los eventos CV relevantes en pacientes con IC-FER.

    • En el Val-HeFTEste enlace se abrirá en una ventana nueva, Maggioni 2002, el tratamiento con valsartán produjo una reducción significativa del riesgo relativo en hospitalización por IC, independientemente de la DM2.


*Al iniciar o aumentar la dosis de IECA o ARA II en pacientes con DM2, se recomienda la monitorización de los electrolitos séricos y la creatinina, porque estos fármacos pueden interferir con la excreción renal de potasio.



  • Beta- bloqueantes
    • Análisis de subgrupos muestran que los BB reducen de forma significativa la mortalidad y los IHosp-IC y mejoran los síntomas en la IC moderada a grave, independientemente de DM2, tal y como se ha comprobado con metoprolol en MERIT-HFEste enlace se abrirá en una ventana nueva, (Deedwania_2005); bisoprolol en CIBIS-IIEste enlace se abrirá en una ventana nueva (Erland 2001); carvedilol en COPERNICUSEste enlace se abrirá en una ventana nueva (Packer 2002); con metoprolol o carverdilol en COMETEste enlace se abrirá en una ventana nueva (Torp-Pedersen_2007).

      • Los BB en pacientes con DM2 e IC llevan a mejoras significativas en la morbi-mortalidad que son consistentes con los resultados en pacientes sin DM2. Estos beneficios del tratamiento de los BB en pacientes diabéticos superan con creces los riesgos teóricos relacionados con la hipoglucemia.

      • La hipoglucemia es una preocupación en pacientes con DM2 tratados con insulina o SU. Los BB podrían empeorar la hipoglucemia. Aunque este efecto no se observó entre los pacientes con DM2 en MERIT-HF.


  • Antagonistas de los Receptores de los Mineralcorticoides (ARM)
    • El beneficio de la mortalidad de la espironolactona en el ensayo RALESEste enlace se abrirá en una ventana nueva, Pitt_1999 y la eplerenona en el ensayo EMPHASIS - HFEste enlace se abrirá en una ventana nueva, Zannad 2011, fue consistente en pacientes con DM2 y sin DM2 con IC-FER. Parece ser que la eplerenona no tiene ningún efecto sobre la DM2 en pacientes con IC reciente.

    • Se debe tener precaución cuando estos medicamentos se usan en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con niveles séricos de potasio de ≥ 5.0 mmol/L. Se debe realizar monitorización de la función renal y del potasio, ya que la nefropatía es frecuente en la DM2.

    • Se prohíbe la adición de un inhibidor de la renina a una combinación de IECA y ARA-II debido al aumento del riesgo de disfunción renal e hiperpotasemia y la falta de beneficios adicionales.


  • Sacubitrilo/Valsartán
    • En el ensayo PARADIGM-HFEste enlace se abrirá en una ventana nueva, McMurray 2014, el sacubitrilo/valsartán fue superior al enalapril en la reducción de los riesgos de muerte y hospitalización por IC en pacientes con IC-FER.

    • Un análisis de subgrupos con DM2 demostró que el efecto de sacubitril/valsartán en comparación con enalapril en la variable principal fue similar en pacientes con y sin DM2 Kristensen 2016Este enlace se abrirá en una ventana nueva.


  • Nitratos e hidralazina
    • El ensayo African American Heart Failure, A-HeFTEste enlace se abrirá en una ventana nueva, Taylor 2007, realizado en afroamericanos con DM2 en el 37-44% de los pacientes e IC grave, encontró reducción significativa en el tiempo para primer ingreso por IHosp-IC; HR = 0,61, IC 95% 0,46-0,80, aunque el efecto del tratamiento sobre la mortalidad fue similar en pacientes con y sin DM2.


  • Ivabradina
    • En el ensayo SHIFT, (Schwedberg 2010; Komajda 2015Este enlace se abrirá en una ventana nueva), de pacientes con IC (n=6558; con DM2= 30%), la ivabradina demostró una reducción significativa en la variable compuesta de muerte por causas CV o IHosp-IC, sin diferencias entre los pacientes con DM2 y sin DM2.


  • Diuréticos
    • Los diuréticos suelen ser necesarios para tratar los síntomas y signos de sobrecarga de líquidos en pacientes con IC. No hay ensayos clínicos que examinen su eficacia en pacientes con DM2 e IC. En teoría, los diuréticos tiazídicos pueden aumentar la resistencia a la insulina y empeorar el control glucémico.


CONCLUSIONES:

La evidencia de meta-análisis y ECA recientes a gran escala indica un riesgo significativamente mayor de resultados adversos en pacientes con IC y DM2, como muerte por todas las causas, mortalidad CV y un mayor riesgo de hospitalización y rehospitalización por IC, independientemente de la etiología o fenotipo de la IC (IC-FER e IC-FEP).


Tratamiento antidiabético y riesgo de IC:

  • Con el uso de los antidiabéticos más antiguos, como insulina y sulfonilureas se ha encontrado incertidumbre acerca de la seguridad sobre riesgo de IC en pacientes con DM2. No hay ECA que permitan establecer conclusiones firmes.

  • Se ha demostrado que algunos fármacos en pacientes con DM2 aumentan el riesgo de hospitalizaciones por IC. Y, por tanto están contraindicados en pacientes con IC o con riesgo de padecerla: pioglitazona y saxagliptina

  • La saxagliptina es el único IDPP-4, en el que se ha encontrado incremento del riesgo de ingresos hospitalarios por IC. En el resto de los IDPP-4 no se han encontrado ni incrementos ni reducciones de los IHosp-IC.

  • Los aGLP-1 en pacientes conenfermedad CV establecida o con alto riesgo CV, tienen un efecto neutral sobre el riesgo de hospitalizaciones por IC

  • Medicamentos que pueden ser seguros en la IC, aunque no reduzcan la IC: metformina y aGLP-1.

  • Reducen el riesgo de IC de forma significativa:

    • Los ISGLT-2: empagliflozina, canagliflozina y dapaglifozina.

Tratamiento farmacológico de IC en pacientes con DM2:

  • En los ECA, todas las terapias farmacológicas para la IC fueron igualmente efectivas, en pacientes con o sin DM2. Hasta el momento, no se han realizado ensayos de pacientes con IC que incluyan únicamente a pacientes con DM2, y la evidencia disponible se deriva de subanálisis de poblaciones mixtas.
  • Los beneficios principales de la terapia de la IC para reducir el riesgo de IHosp-IC y muerte son:

    • IECA: mejora de los síntomas y reducción de la morbi-mortalidad (lisinopril).
    • ARA-II: reducción de IHosp-IC (valsartán y losartán).
    • BB: mejora de los síntomas en la IC moderada a grave (metoprolol, bisoprolol y carvedilol).
    • Dinitrato de isosorbide y cloruro de hidralazina: reducción de muerte por todas las causas e IHosp-IC.
    • No añadir un ARM o inhibidor de la renina a una combinación de IECA y ARA-II.
    • Sacubitrilo/valsartán: reducción de muerte e IHosp-IC en pacientes con y sin DM2.
    • Ivabradina: reducción significativa de muerte CV u hospitalización por IC, en DM2 y en no DM2.
    • Diuréticos: reducción de síntomas y signos de sobrecarga de líquidos.

Autora: 1 Mª Rosa Miranda Hidalgo

Revisores: 1 Judit Ceruelo Bermejo y 2 Javier López Díaz


1 Dirección Técnica de Prestación Farmacéutica; 2 Cardiólogo del HCU de Valladolid