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Dos ensayos controlados aleatorizados (ECA) anteriores en los que no se requirió historia de exacerbaciones previas, no pudieron proporcionar eficacia con la combinación LABA + CSI en comparación con placebo en la reducción de la mortalidad en pacientes con EPOC.

• Ensayos TORCH_Vestbo 2006 (Towards a Revolution in COPD Health; terapia con salmeterol y propionato de fluticasona) y

• SUMMIT_Vestbo_2013 (Study to Understand Mortality and Morbidity in COPD; terapia con furoato de fluticasona/vilanterol).

El gran ECA UPLIFT (The Understanding Potential Long-term Improvements in Function with Tiotropium), en el análisis por intención de tratar, 30 días después de completar el periodo de estudio, tampoco se demostró una reducción de la mortalidad del LAMA en comparación con placebo. La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio utilizaron CSI.

Recientemente, se han publicado dos grandes ECA realizados en pacientes sintomáticos (CAT ≥10) con historia frecuente de ≥ 2 exacerbaciones moderadas y/o exacerbaciones graves (≥1 exacerbación que requería ingreso hospitalario); en ambos, se demostró reducción de la mortalidad por cualquier causa con la triple terapia inhalada, en comparación con la doble terapia inhalada de larga duración:

• IMPACT (Lipson_2018): triple terapia con fluticasona furoato, umeclidinio y vilanterol vs terapia dual inhalada (LABA + CSI) o terapia dual inhalada (LAMA+ LABA); (HR: 0,72; IC 95% 0,53-0,99).

• y ETHOS_Rabe_2020 (The Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease): En pacientes con EPOC de moderada a muy grave y al menos una exacerbación en el último año, se asignan pacientes para recibir dosis inhaladas dos veces al día de terapia triple (glucocorticoide inhalado: 320 μg o 160 μg de budesonida), un LAMA (18 μg de glicopirrolato) y un LABA (9,6 μg de formoterol) o una de dos terapias duales (18 μg de glicopirrolato más 9,6 μg de formoterol o 320 μg de budesonida más 9,6 μg de formoterol). En los análisis por intención de tratar, el riesgo de muerte por cualquier causa en el grupo de terapia triple con 320 μg de budesonida fue un 46 % más bajo que en el grupo de glicopirrolato-formoterol (28 frente a 49 muertes; cociente de riesgos instantáneos: 0,54; IC 95 % 0,34 - 0,87) y 22 % menor que el del grupo de budesonida-formoterol (28 frente a 34 muertes; cociente de riesgos instantáneos: 0,78; IC 95% 0,47 - 1,30).

• Cuando un tratamiento se administra por vía inhalada, se debe considerar la importancia de la educación y el entrenamiento de la técnica del dispositivo de inhalación.

• La elección del dispositivo de inhalación tiene que adaptarse individualmente y dependerá del prescriptor, acceso, coste, y lo más importante, de la capacidad y preferencia del paciente.

• Cuando se prescribe un dispositivo, es esencial proporcionar instrucciones, demostrar la adecuada técnica de inhalación, y recomprobar en cada visita que los pacientes continúan con su inhalador correctamente.

• Antes de concluir que la terapia es insuficiente, debe valorarse la técnica inhalatoria (y la adherencia a la terapia).

Respecto al uso de broncodilatadores:

• Cuando se inicia un tratamiento con broncodilatadores de larga duración la elección preferente es una combinación de un antagonista muscarínico de larga duración y un β-2 agonista de larga duración. En pacientes con disnea persistente con un solo broncodilatador de larga duración se escalará a dos (Evidencia A). La combinación se administrará con un inhalador solo o con varios.

Respecto al uso de antiinflamatorios:

• No se recomienda el uso combinado de LABA +CSI en la EPOC. Si se contempla una indicación para un CSI se ha visto que la combinación LABA+LAMA+CSI es superior a LABA+CSI y por tanto es la elección preferente. Esta combinación puede ser administrada en terapia con un solo inhalador o con varios inhaladores.
• En pacientes con EPOC con síntomas de asma, el tratamiento debe contener siempre un CSI.
• No se recomienda la terapia con estatinas y/o betabloqueantes para la prevención de exacerbaciones de EPOC (Evidencia A).

Grupo A

• A todos los pacientes del Grupo A se les debe ofrecer un tratamiento broncodilatador en función de su efecto sobre la disnea. Puede ser un broncodilatador de acción corta o prolongada. Es preferible si se puede la elección de un broncodilatador de larga duración, excepto en pacientes con disnea muy ocasional.

• Si existe beneficio, continuar con este tratamiento.

Grupo B

• El tratamiento inicial debe consistir en una combinación LABA+LAMA. En un ECA se ha observado que en pacientes con ≤ 1 exacerbación moderada en el año anterior al estudio y un CAT^TM ≥ 10, LABA+LAMA es superior a un LAMA. Por tanto, el LABA+LAMA es la elección farmacológica recomendada en este grupo de pacientes.

• No hay evidencia para recomendar una clase de broncodilatadores de acción prologada sobre otra (LAMA o LABA) para el alivio inicial de los síntomas en este grupo. En el paciente individual, la elección dependerá de la percepción del paciente con el alivio de los síntomas.

• Es probable que los pacientes del grupo B tengan comorbilidades que pueden aumentar su sintomatología e influir en su pronóstico; si esto ocurre, debe investigarse y tratarse.

Grupo E

• En una revisión sistemática y metaanálisis (RS/MA) se comparó la terapia de combinación dual vs broncodilatadores de larga duración en monoterapia y se observó que la combinación LABA+LAMA mostró mejores resultados en reducción de exacerbaciones de EPOC. Por tanto, de forma general LABA+LAMA es la elección preferente.

• En la EPOC, no se recomienda el uso de LABA+CSI. Si hay una indicación para el uso de un CSI, entonces la elección preferente es LABA+LAMA+CSI, que ha mostrado ser superior a LABA+CSI.

• En el grupo E, se debe considerar LABA+LAMA+CSI si eosinófilos son ≥ 300 células/µl. Parece que el efecto de los CSI en la prevención de exacerbaciones se correlaciona con el recuento de eosinófilos en sangre periférica, aunque no se dispone de datos directos en la evidencia del tratamiento de inicio con triple terapia en pacientes nuevamente diagnosticados y por ello se reserva este tratamiento para pacientes con alto recuento de eosinófilos (≥ 300 células/µl).

• En pacientes con EPOC que tienen asma concomitante deben tratarse como pacientes con asma. En estas circunstancias es obligatorio el uso de un CSI.

Para los pacientes con exacerbaciones persistentes con terapia en monoterapia con broncodilatadores de acción prolongada, se recomienda escalada a LABA+LAMA. El recuento de eosinófilos en sangre puede identificar a los pacientes con mayor probabilidad de respuesta beneficiosa a los CSI. Se puede considerar la escalada a LABA+LAMA+CSI en pacientes que desarrollan exacerbaciones bajo monoterapia con broncodilatadores de acción prolongada y ≥ 300 células/µl de eosinófilos en sangre.

En pacientes que desarrollan más exacerbaciones con la terapia con LABA+LAMA, se sugiere dos alternativas en función del recuento de eosinófilos:

• Escalada a LABA+LAMA+CSI: en caso de recuento de eosinófilos en sangre ≥ 100 células/µl. Se espera mayor respuesta a mayor recuento.

• Añadir roflumilast o azitromicina si el recuento de eosinófilos en sangre es < 100 células/µl.

En pacientes tratados con LABA+LAMA+CSI (o aquellos con eosinófilos < 100 células/µl) que todavía tienen exacerbaciones, se pueden considerar las siguientes opciones:

• Añadir roflumilast: En pacientes con FEV₁ < 50% del esperado y bronquitis crónica, sobre todo si ha presentado una hospitalización por una exacerbación en el año anterior.

• Añadir un macrólido: La evidencia se ha mostrado beneficiosa en exfumadores o en aquellos pacientes que no han sido fumadores; sin embargo, hay que considerar la posible aparición de organismos resistentes.

• Detener terapia con CSI: Si aparecen efectos adversos (como neumonía) u otros efectos secundarios. Con recuento de eosinófilos en sangre ≥ 300 células/µl es más probable que la desescalada esté asociada con el desarrollo de exacerbaciones. Considerar de forma precisa la dosis de CSI para reducir sus potenciales efectos secundarios, que son más frecuentes con altas dosis.