Cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH).


Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se caracterizan por la predisposición al cáncer de mama y ovario hereditarios, así como al cáncer de próstata y de colon y a otros tumores.

El riesgo de desarrollar cáncer asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 no está establecido claramente, e incluso varía dentro de distintas familias procedentes de un mismo entorno étnico y que portan la misma mutación. El pronóstico del cáncer de mama depende fundamentalmente del estadio de la enfermedad y parece no ser diferente entre los individuos con cáncer de mama hereditario asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2.

Ninguna de las técnicas disponibles en la actualidad asegura la detección del 100% de las mutaciones. 
 

Cáncer colorrectal  hereditario (CCRH)


La predisposición genética hereditaria al cáncer colorrectal incluye dos síndromes bien definidos: la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) y el Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico (CCHNP).


A.- POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)


La poliposis adenomatosa familiar se transmite de forma autosómica dominante y está causada por mutaciones en las células germinales. Afecta por igual a ambos sexos. En un tercio de los casos se origina por mutación espontánea del gen APC, sin historia familiar previa de poliposis adenomatosa familiar. Clínicamente se caracteriza por la aparición en individuos jóvenes de cientos de pólipos adenomatosos a lo largo de colon y recto que evolucionarán invariablemente a la transformación en cáncer colorrectal antes de los 45 años de edad, si no se adoptaran medidas de diagnóstico precoz o de prevención. Se considera que el 1% de los cánceres colorrectales se debe a este síndrome, el cual se ha asociado a un mayor riesgo de padecer cáncer de tiroides, glándula adrenal, vía biliar o páncreas.  El gen APC (adenomatous polyposis cofl), localizado en el cromosoma 5q2l, es el responsable de la PAF. El test genético para la detección de mutaciones en APC puede identificar a los familiares portadores con alto riesgo para cáncer colorrectal, sobre quienes se aplicarían las medidas de diagnóstico precoz (colonoscopia) y de prevención (colectomía o proctocolectomía).

El síndrome de Gardner es una variante de la poliposis adenomatosa familiar (PAF) que se caracteriza por presentar múltiples manifestaciones extracolónicas: adenomas y adenocarcinomas en el intestino delgado y ampolla de Vater, tumores desmoides, quistes sebáceos, osteomas, alteraciones dentarias, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina y hepatoblastoma.

El síndrome de Turcot se considera otra variante de la PAF, aunque según su genotipo se puede clasificar en dos grupos: el primero lo constituyen los pacientes con PAF asociado a tumores cerebrales (meduloblastoma, astrocitoma y glioblastomas); estos pacientes tienen mutaciones en la línea germinal del gen APC. El segundo grupo, descrito en 1959 por Turcot, son pacientes con historia familiar de tumores cerebrales y presencia de adenomas en el colon (entre 5 y 10); estos individuos pueden presentar alteraciones genéticas no relacionadas con el gen APC, como en los genes reparadores del DNA.

El síndrome de Olfield asocia pólipos colónicos con múltiples quistes sebáceos.

La Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada se caracteriza por la presencia de un número menor de pólipos (
La poliposis adenomatosa familiar sobre todo su forma atenuada puede cursar con manifestaciones extracolónicas. Su frecuencia de aparición es heterogénea y variable, incluso dentro de una misma familia. En el tracto digestivo superior las principales manifestaciones son los pólipos de las glándulas fúndicas del estómago, y los adenomas del intestino delgado y de la ampolla de Vater. Los pólipos gástricos pueden aparecer en un 50% de los individuos con PAF, y su carácter es benigno. En el intestino delgado, los adenomas se localizan sobretodo en la segunda y tercera porción duodenal (50 90% individuos). Hay que prestar especial atención a los adenomas periampulares (>50% individuos), tanto por su riesgo de desencadenar una pancreatitis como de malignizar.

Otras manifestaciones son los osteomas (especialmente en mandíbula y cráneo), los dientes supernumerarios, los quistes epidérmicos y fibromas, la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (generalmente múltiple o bilateral), las masas adrenales (adenomas adrenocorticales), y los tumores desmoides. Se localizan con frecuencia en el abdomen o en la pared abdominal y suelen ser recidivantes. Otras manifestaciones malignas son el carcinoma papilar de tiroides (riesgo 2%), el hepatoblastoma en la infancia (aproximadamente 1.6%), el meduloblastoma (


B.- CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP)

El CCHNP es el segundo síndrome de susceptibilidad genéticamente determinada para cáncer colorrectal. Su herencia es autosómico dominante. Se caracteriza por la agregación familiar de un espectro de tumores que aparecen a una edad precoz. El síndrome es el resultado de deficiencias en los genes reparadores del DNA (mismatch repair genes   genes MMR  ) (hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2 y hMSH6). El 80% de los individuos portadores de una mutación en estos genes desarrollará un cáncer colorrectal a lo largo de su vida (edad media de aparición 45 a.). El CCHNP constituye el 2%   5% de todos los casos de cáncer colorrectal1.


 El seguimiento ha demostrado la reducción del riesgo de cáncer colorrectal2, y puede serbeneficioso en el diagnóstico precoz del cáncer endometrial. Además, en este síndrome hay que prestar atención a la aparición de tumores relacionados (ovario, uréteres, gástrico), aunque la eficacia de las medidas de diagnóstico precoz para estas neoplasias no haya sido demostrada. 

El estudio genético en el CCHNP es complicado, debido a que hay varios genes implicados en la aparición del síndrome. Por ello, en ocasiones, se puede hacer un cribado inicial mediante el estudio de inestabilidad microsatélite (IMS) o de inmunohistoquímica (IHQ) sobre la pieza tumoral, 'que nos indique si es preciso continuar con el test genético en sangre y en qué gen realizarlo.